La parabole d’Ulysse, du chien et du Téléthon

Il a une myopathie, la plus fréquente liée au chromosome X. Sa démarche est lente, saccadée, laborieuse. Il a de plus en plus de difficultés à respirer et présente aussi des problèmes de déglutition, notamment quand il mange. Lorsqu’on analyse ses muscles par imagerie, on constate qu’ils présentent de moins en moins de fibres aptes à se contracter et de plus en plus de tissu conjonctif et inflammatoire. La paralysie progressive le gagne, et il faut une prise en charge de tous les instants pour lui permettre de vivre. De survivre...

Il a un prénom : Ulysse.

Ulysse présente tous les signes de la myopathie de Duchenne. Son diagnostic génétique le confirme, une mutation dans le gène DMD qui empêche ses muscles de fabriquer la dystrophine, cette protéine nécessaire au maintien de leur intégrité. Heureusement, avec 11 de ses camarades d’infortune, Ulysse a été inclus dans une étude (un essai) de thérapie génique qui consiste en une injection unique par voie intraveineuse d’un vecteur, un virus, portant une version raccourcie mais efficace du gène de la dystrophine. Et depuis ce traitement expérimental financé notamment par le Téléthon, Ulysse court, joue avec ses copains et respire la joie de vivre.

Non, ce n’est ni un miracle, ni de la science-fiction. C’est la réalité. A ceci près qu’Ulysse n’est pas un humain. C’est un Golden retriever, ce magnifique chien de la famille des Labradors. Il se trouve que la myopathie de Duchenne existe aussi spontanément chez les Labradors. Elle est rare, comme chez les humains, mais elle est aussi dévastatrice que chez les enfants, dans tous ses aspects, musculaires et cardiaques.

Durant des années de recherche et de développement financées grâce au Téléthon, cette thérapie génique a été mise au point sur des cultures de cellules, puis chez la souris mdx, une souris dépourvue de dystrophine (mais qui ne présente tout de même pas tous les signes de la maladie). Pour être certain des limites de son utilisation et en toute sécurité, il fallait démontrer que cette innovation pouvait sauver des êtres vivants dont la maladie était la plus proche possible de la maladie humaine. C’est ainsi que les équipes de Généthon (le laboratoire de l’AFM-Téléthon), du Royal Holloway de Londres, de l’Inserm de Nantes viennent de publier, dans la prestigieuse revue scientifique Nature communications, les résultats spectaculaires obtenus grâce à une thérapie génique à base d’un vecteur viral AAV8 portant la séquence génétique d’une microdystrophine. Cette preuve de principe et toutes les analyses confirmant les conditions d’une sécurité optimale autorisent maintenant à envisager un essai clinique chez les enfants atteints de la myopathie de Duchenne. Enfin ! Après tant d’années de recherche obstinée !

Quand la recherche animale ouvre des perspectives de traitement


Sans Ulysse, nous ne pourrions pas avec confiance nous tourner vers les enfants et leurs familles. Et si les résultats dont a bénéficié Ulysse sont confirmés dans un essai clinique chez les malades, nous pourrons proposer cette thérapie à tous les malades atteints de myopathie de Duchenne ou de Becker, indépendamment de leur mutation dans le gène DMD.

Et comme le chien porte de nombreux caractères qui nous ressemblent, il existe aussi des chiens atteints de myopathies centronucléaires, de mucopolysaccharidoses, de maladies rares ou fréquentes, comme nous les humains. C’est ainsi que, par exemple, en collaboration avec l’Institut Pasteur, des résultats positifs obtenus chez des chiens atteints de maladie de Sanfilippo ont permis de réaliser le premier essai clinique de thérapie génique de cette maladie neurodégénérative chez de tous jeunes malades, dont certains étaient âgés d’à peine deux ans. Les résultats viennent tout juste d’être publiés dans une autre revue scientifique majeure, Lancet Neurology. C’est ainsi également que les fantastiques résultats obtenus par Généthon chez des labradors atteints de myopathie myotubulaire ouvrent des perspectives pour d’autres enfants. Ces chiens qui n’ont que quelques mois à vivre atteignent l’âge adulte en toute santé grâce à la thérapie génique mise au point par Ana Buj-Bello (résultats publiés dans une revue scientifique de premier plan, Science Translational Medicine).

Avant d’être en position de transformer l’espoir en réalité, il aura fallu plus de 30 ans d’investigations scientifiques pour comprendre toute la complexité de ces maladies et démontrer l’efficacité des traitements dans des organismes aussi proches que possible de celui des humains, ainsi que l’exige l’article 3 du Code de Nuremberg (1). Ces étapes incontournables sur le chemin du médicament expliquent pourquoi la recherche de traitements peut être si longue.

(1) Le procès des médecins nazis devant le tribunal militaire américain à Nuremberg a abouti à l’élaboration du Code de Nuremberg, en août 1947. Son article 3 indique que « les fondements de l'expérience [chez l’Homme, ndlr.] doivent résider dans les résultats d'expériences antérieures faites sur des animaux, et dans la connaissance de la genèse de la maladie ou des questions de l'étude, de façon à justifier par les résultats attendus l'exécution de l'expérience. »

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