La mise au point de médicaments n’est pas un long fleuve tranquille

La mise au point de médicaments n’est pas un long fleuve tranquille.

Après 15 ans de recherche et d’essais cliniques, une des molécules explorée pour le saut d’exon de la myopathie de Duchenne (le drisapersen) ne passe pas le dernier obstacle. Il s’agit de l’utilisation d’une chimie particulière, les phosphorothioates, injectée par voie sous cutanée dans le but de sauter l’exon 51 (mais aussi les exons 53, 44 et 45), potentiellement applicables à 35% des malades. D’autres chimies et la thérapie génique poursuivent leur développement, mais la société américaine Biomarin a annoncé le 31 mai 2016 l’abandon du développement des produits qu’elle avait licenciés auprès de la biotech hollandaise Prosensa.

Les raisons de cet échec après plusieurs essais cliniques, sont doubles :
- le rapport bénéfice-risque a été jugé défavorable par l’autorité de santé américaine (la FDA). Des effets secondaires ont été notés (réactions cutanées aux sites d’injections, risques rénaux et sanguins) ;
- Pour contre-balancer ces risques, il aurait fallu que le bénéfice obtenu soit très significatif. Or, les critères fonctionnels mesurés n’ont pas apporté de valeur statistique suffisante, le critère principal étant le test de marche de 6 minutes, dans lequel on mesure la distance parcourue par les malades en allers-retours le long d’une ligne droite de 25 mètres. La distance gagnée ou préservée grâce au traitement n’a pas convaincu les autorités de santé. Ce critère est très décrié aujourd’hui, car il se révèle soumis à de grandes variabilités et ne peut s’appliquer aux malades non-ambulants.

Il y a plusieurs enseignements à tirer de cet échec. Tout d’abord, le test de marche pendant 6 minutes qui avait été privilégié par les autorités de santé et les industriels, est un test insuffisamment précis pour ce type de maladie. C’est d’ailleurs pourquoi l’Institut de Myologie a développé une nouvelle gamme d’appareils, beaucoup plus pertinents et aptes à évaluer de manière reproductible et quantifiable la motricité des malades ambulants comme en fauteuil. Nous comptons bien que soient reconnus ces nouveaux critères. Ensuite, il ne faut pas mettre tous les œufs dans le même panier. Nous avions soutenus les travaux initiaux qui ont conduit au développement des phosphorothioates, mais nous portons aussi des projets appuyés sur d’autres chimies mieux tolérées (les morpholinos, les peptides morpholinos et les tricyclos) et le saut d’exon par thérapie génique développé par Généthon n’en est aussi que plus pertinent.

Comme dans une course, tant que la ligne n’est pas franchie, on ne peut crier victoire. Et d’ailleurs, en matière de médicaments, l’autorisation de mise sur le marché ne signifie pas que tout est acquis, car il faut ensuite se battre pour les remboursements et il n’est pas exclu que sur la masse des malades traités, de nouveaux effets secondaires non observés dans les essais cliniques se révèlent plus tard rédhibitoires.

Cette issue très décevante ne signifie cependant pas la fin de l’histoire. D’autres pistes sont aussi avancées que l’étaient les phosphorothioates et la communauté scientifique, médicale et industrielle a beaucoup appris des résultats obtenus, au bénéfice des autres voies actuellement en clinique. Le développement de médicament est un peu comme un match de rugby, dans lequel l’équipe n’abandonne jamais. Le ballon se passe de main en main ; alors que nous étions sur le point de marquer, le ballon doit passer encore vers d’autres partenaires en train de se rapprocher de la ligne d’en-but.


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