Progeria : de l’étude des mécanismes intimes d’une maladie rarissime… - Part I

L’histoire du génie scientifique et celle de l’association se rejoignent magnifiquement dans l’épisode que je décris ici. Nous nous souvenons tous de Mégane dont la présence et le témoignage ont marqué les Téléthon. Les cellules de son corps s’asphyxiaient progressivement, rongées par un mal étrange. Un vieillissement accéléré. Le gène responsable de sa maladie, la progeria, a été identifié en 2003 par l’équipe de Nicolas Lévy (un médecin généticien) et Pierre Cau (un professeur de Biologie Cellulaire qui a apporté à la biologie moléculaire ce qui lui manquait, c’est-à-dire la vision de la subtile mécanique cellulaire gouvernée par les gènes) avec le soutien de l’AFM avant d’aller de découvertes en innovations.

Ce gène code une protéine appelée Lamine A. Cette protéine joue un rôle très important dans la cellule. Elle tapisse le noyau dans lequel se trouve l’ADN, ce long filament porteur de notre patrimoine génétique. Le code génétique est un plan d’assemblage extrêmement précis qui définit l’ordre d’enchainement des 20 acides aminés essentiels qui composent chaque protéine. Ainsi plus de 500 000 protéines différentes sont-elles fabriquées dans nos cellules. Leur longueur, leur forme, leurs propriétés sont déterminées par le nombre, la nature et la combinaison d’assemblage de ce pool d’acides aminés. Des centaines d’acides aminés, des milliers parfois, s’emboîtent ainsi pour chaque protéine.
Les protéines des cellules de mammifères sont assemblées dans le cytoplasme dans lequel baigne le noyau. Elles suivent un processus de maturation plus ou moins complexe au cours duquel les chapelets d’acides aminés se voient greffer des groupements chimiques très divers. Une série d’enzymes, tels les ouvriers affairés à fignoler leur ouvrage, s’accrochent le long de la protéine pour y amarrer certains motifs chimiques, en retirer pour en ancrer d’autres, dans un tourbillonnement ordonné et précis. Les enzymes s’arriment au squelette de la protéine à des endroits très bien définis, au niveau de sites de reconnaissance comme des clés dans une serrure. La nature des acides aminés imprime une conformation particulière à la protéine sur toute sa longueur. Ainsi, ça-et-là les enzymes de maturation reconnaissent les conformations qui leur correspondent et sont capables de s’accrocher à la protéine pour y exercer leur activité catalytique à l’endroit voulu. La protéine ainsi « habillée » peut exercer pleinement sa fonction. La lamine maturée est alors convoyée à l’intérieur du noyau juste sous la membrane nucléaire.

Dans beaucoup de maladies héréditaires, le code génétique défectueux ne permet souvent pas la synthèse de la protéine parce que les instructions d’assemblage des acides aminés sont absentes ou aberrantes. Dans le cas de la Progeria l’assemblage des acides aminés a bien lieu mais une mutation ponctuelle dans l’un de ces acides aminés fausse un site de reconnaissance de l’enzyme responsable de la dissociation de certains groupements farnésyles qui doit intervenir en fin du processus de maturation de la lamine. Les enzymes de la défarnélysation ne reconnaissent plus leur cible sur la protéine, laquelle restera pourvue des motifs farnésyles. La lamine farnésylée (que les chercheurs ont appelé progérine) est bien transportée au noyau mais cette anomalie de farnélysation provoque un phénomène anormal d’agrégation de la progérine sous la membrane nucléaire. La progérine agrégée perturbe alors profondément le fonctionnement du noyau. Or, c’est dans le noyau que les gènes «s’expriment ». C’est dans le noyau qu’ils sont décodés en molécules d’ARN (les copies individuelles de chaque gène) qui sont ensuite exportées dans le cytoplasme pour être « traduites » en protéines, c’est-à-dire permettre l’encodage des acides aminés. Ainsi l’agrégation de progérine génère un dérèglement massif du fonctionnement de la cellule.

La machinerie cellulaire déréglée par la progérine conduit à des conséquences cliniques catastrophiques. Toutes les cellules de l’organisme (enfin, presque toutes) finissent par se désagréger. Quelques mois après la naissance, l’aspect des enfants commence à les distinguer des autres bébés. Très vite leur courbe de croissance est altérée. Ils ne dépasseront pas la taille de 110cm pour un poids de 15kg, perdront leurs cheveux en quelques années, seront privés de puberté hormonale, leurs os se décalcifient progressivement (c’est l’ostéoporose). La maladie cardiovasculaire les guette : hypercholestérolémie, hémorragies cérébrales, insuffisance cardiaque. Bref, tous les signes du vieillissement. Et c’est de vieillissement avant l’âge de 15 ans que ces enfants finiront par décéder.

Très rapidement après en avoir élucidé les mécanismes intimes, les chercheurs se sont intéressés à la cascade des enzymes qui interviennent dans la farnésylation des protéines. Leur projet : puisqu’on ne peut plus défarnésyler la lamine, un concept thérapeutique pourrait viser plus tôt dans son processus de maturation. Pour ce faire, l’équipe expérimente un traitement pharmacologique combinant deux médicaments : la Pravastatine et le Zolédronate , capables de bloquer les enzymes voulus. La combinaison Pravastatine/Zolédronate constitue une première étape. L’essai clinique est en cours. Douze enfants sont suivis depuis au moins 2 ans. Si des signes de repousse des cheveux et d’amélioration des fonctions cardio-vasculaires sont encourageants et semblent valider au moins temporairement le concept thérapeutique, ils ne sont pas moins fragiles. D’où la nécessité d’explorer de nouvelles pistes… 

Partie I - Serge Braun 6/07/12

Posted in Recherche | Permalink | Comments (0) |

The comments are closed.